生物衰老是一个复杂的过程，血液生物标志物可以提供有价值且易于获得的正常生物过程，致病条件和对治疗干预的反应的指标。许多研究已经探索了衰老背景下的血液生物标志物和死亡率。 其中，最近欧洲的两项研究发现，血液中神经丝轻链（NfL）的水平与死亡率有关:

        Kaeser及其同事报道称，血浆NfL水平升高与百岁老人（中位年龄100岁，n = 135）以及略年轻的研究人群（中位年龄93岁，n = 180）的死亡率相关。这些人分别属于丹麦1915年西部出生队列和丹麦1905年出生队列。

       同样，Rübsamen及其同事报道称，血清 NfL 水平与无预定义神经系统疾病的老年人死亡率相关（中位年龄 73 岁，n=385）。这些人是位于德国奥格斯堡的奥格斯堡老年人记忆和发病率（MEMO）研究的参与者。总之，这些研究强调了循环NfL水平可能预测死亡率的可能性。

        然而，这些发现的普遍性尚不清楚。具体而言，目前尚不清楚年轻人和其他族裔群体是否存在类似的关联。

 

         最近一项题目为“Serum neurofilament light levels are predictive of all-cause mortality in late middle-aged individuals”的研究，于7月10号发表在《柳叶刀》期刊-eBioMedicine。在这项研究中，作者调查了血清NfL水平是否与非裔美国人健康（AAH）队列中晚期中年人的死亡率相关。
 

       
       NfL是神经元中的一种细胞骨架蛋白，在神经元损伤或死亡时释放。在脑脊液 （CSF） 和血液中均可检测到，并且在一些神经退行性疾病、卒中和创伤性脑损伤中 NfL 水平升高。

        研究参与者AAH研究是一个基于人群的良好表征队列，包括998名自我识别的非裔美国人个体，年龄在2000-2001年的基线年龄在密苏里州圣路易斯大都市区。以前曾报告过纳入标准，包括：自我报告的黑人或非裔美国人种族，出生日期在1936年1月1日至1950年12月31日之间，标准化迷你精神状态检查（MMSE）分数≥16，以及愿意签署知情同意书。招募比例（参与者/经点算合格人员）为76%，参与者在基线，第3年随访和第9年随访时完成了家庭访谈和评估。为了最大限度地减少自我报告偏差的可能性，研究小组利用经过验证的可靠标准来收集自我报告的数据。这包括使用2.0版的医疗结果研究36项简式健康调查（SF-36），该调查改进了措辞以尽量减少歧义，并用五个级别取代了许多二分法响应集，以增强内部一致性。再举一个例子，客观收入是通过对基于八个类别的正在展开的收入问题的回答来衡量的。一部分参与者同意在基线时为研究捐献血液，血清样本储存在-80°C，直到进行实验室分析。本研究的最终分析样本包括294名受试者，具有基线血清NfL测量值并随访生命状态。

 

措施

        使用R-PLEX人神经丝L抗体集（Meso量表发现，F217X）以96孔板形式测量血清NfL水平。将样品在稀释剂缓冲液中稀释2倍，并根据制造商的说明一式两份进行测试。来自死者和幸存者的样本以盲法随机分为四批。重复NfL测量的平均变异系数为3.8%（0-27.5%）。生命状态是通过2000年1月1日至2014年12月31日的全国死亡指数确定的。死亡人数编码为 1。疾病测量基于医生诊断的自我报告，包括：高血压，糖尿病，癌症，COPD，心脏病发作，充血性心力衰竭，心绞痛，哮喘，关节炎，中风和肾脏疾病。

 

统计方法

        使用 IBM SPSS Statistics 版本 28.0（IBM Corp.， Somers， NY）对数据进行了分析。描述性统计量报告为均值±标准差 （SD） 或百分比。Mann-Whitney U测试用于按性别，生存状态和MMSE较差的五分位数比较NfL水平的差异。使用年龄和性别调整的共方差分析来比较幸存者和死者的基线血清NfL水平。使用Logistic回归（LR）来调查血清NfL与15年全因死亡率的相关性，并根据年龄，性别，教育年限，吸烟状况（从不，以前，当前），BMI和总合并症（0-11）进行调整。进行了敏感性分析，其中向LR模型添加了其他变量（收入，临床相关的抑郁症状水平，社会支持，认知（MMSE），过去一年的跌倒，过去一年住院（y / n），医疗补助保险（y / n）和BMI。LR 分析报告了调整后的比值比和 95% 置信区间 （CI）。还对因子水平线性趋势进行了事件时间（Kaplan-Meier）分析，并对日志秩检验进行了研究，以调查NfL（四分位数）与死亡率（年）的关联。

 

结果

        研究人群的基线特征见表1。在纳入研究的294名参与者中，67.0%是女性，基线时的平均年龄为56.4±4.3岁。基线血清 NfL 水平 （58.9±43.3 pg/mL;四分位距 29.78;偏度 3.1;峰度 12.2）在既往研究范围内。

表1AAH参与者的基线特征。

a 合并症包括高血压、糖尿病、癌症、慢性阻塞性肺病、心脏病发作、充血性心力衰竭、心绞痛、哮喘、关节炎、中风、肾脏疾病。

     
       血清NfL水平与年龄呈正相关（r = 0.33，p <0.001），这与先前的报告一致。男性和女性的水平分别为64.8 pg / mL和56.1 pg / mL，并且通过Mann-Whitney U测试显示出显着差异的趋势（p = 0.068）。当按年龄分为二组时，发现年龄（p <0.001）和性别（p = 0.042）通过双向方差分析对血清NfL水平有显着影响，但对年龄/性别相互作用（p = 0.828）没有显着影响。在男性中观察到的较高NfL水平与以前检查血浆和脑脊液中NfL水平的几份报告一致。研究人群包括具有许多自我报告的合并症的人，包括糖尿病（24.8%），心脏病发作（7.8%）和肾脏疾病（4.1%）。
 

        共有72名参与者（24.5%）在14-15年的随访期间（2000-2014）死亡。死者年龄为58.31±4.2（中位年龄59岁;年龄范围50-64岁;25岁）千百分位年龄 55， 50千百分位年龄 59， 75千基线时的百分位数年龄为62岁，幸存者为55·83±4.3岁（中位年龄56岁;年龄范围49-65岁;25岁）千百分位年龄 52， 50千百分位年龄 56， 75千基线时年龄 59） 的百分位数。与幸存者相比，死者的基线血清NfL水平显着更高（86.1±65.7 pg/mL vs. 50.1±28.0 pg/mL，Mann-Whitney U试验<0.001）。一项仅针对年龄进行调整的LR分析发现，血清 NfL 与死亡率之间存在显著关联（比值比 [OR] = 1.02，95% 可信区间 [CI] = 1.01–1.02）。在具有额外基线协变量的随访多变量LR模型中，血清NfL水平仍然是全因死亡率的有力预测因子。如表2所示，较高的年龄、基线吸烟状况、较高的合并症和较高的血清NfL水平与较高的死亡率相关。较高的 BMI 与较低的死亡率相关。此外，当额外的协变量，包括收入（低于20K;OR = 0.87，95% CI = 0.42–1.79），抑郁（OR = 0.85，95% = CI 0.40–1.82），社会支持（最差的五分位;OR = 1.12，95% CI = 0.49–2.55），MMSE 评分（OR = 0.95，95% CI = 0.83–1.08），跌落（过去一年;OR = 0.82，95% CI = 0.39–1.73），住院（过去一年;OR = 1.12，95% CI = 0.50–2.50）、健康保险（OR = 0.66，95% CI = 0.29–1.47）和 BMI（OR = 0.94，95% CI = 0.89–1.00），在 LR 模型中检测，血清 NfL（OR = 1.01，95% CI = 1.01–1.02）与死亡率的正相关没有显著变化。

 

表2AAH队列中的全因死亡率和NfL。
多变量二元逻辑回归模型（死者编码为 1，幸存者编码为 0）。

        作为检查血清NfL水平与死亡率之间关系的另一种方法，作者根据血清NfL水平将个体分成四分位数，并检查这些组中的生存率。如图1所示，Kaplan-Meier曲线显示，血清NfL水平较高的组的生存率有降低的趋势（Log Rank [Mantel-Cox] 卡方 = 24.17，p< 0.001）。表2AAH队列中的全因死亡率和NfL。
多变量二元逻辑回归模型（死者编码为 1，幸存者编码为 0）。

图1基于血清NfL四分位数的卡普兰-迈尔曲线。

四分位数 1，n=73， NfL 28.45±4.9， 最小 17.58， 最大 35.30;四分位数 2，n=74， NfL 40.78±3·1， 最小值 35.47， 最大值 46.03;四分位数 3，n=74， NfL 53.97±5.5， 最小值 46.14， 最大值 64.18;四分位数 4，n=73，NfL 112.89±57.5，最小 64.32，最大值 338.95。

 

       这项研究，在AAH研究中探索了循环NfL水平与晚期中年个体死亡率之间的关系。作者发现在14-15年的随访期间死亡的参与者的基线血清NfL水平升高。在针对多个协变量进行调整的LR分析中，血清NfL水平是全因死亡率的稳健且一致的预测因子，并且事件发生时间分析证实了正相关。

        这一发现与最近的两项研究一致，这两项研究发现循环NfL水平与死亡率之间存在关联。

         值得注意的是，之前研究的重点是欧洲老年人（三个不同队列的中位年龄分别为100岁、93岁和73岁）。相比之下，本研究中的平均年龄为56.4岁。本研究还扩展了这些先前的发现，因为它们复制了不同种族背景的个体中循环NfL水平与死亡率之间的关系。具体而言，参与者主要是密苏里州圣路易斯社区居住人口的中年晚期和老年非裔美国人。因此，这项研究在年龄，种族和地理方面扩大了这种关联的范围。

         循环 NfL 水平与死亡率之间关联的原因尚不清楚。最近一项发现类似关联的研究表明，这种关联反映了神经系统恶化对晚年死亡率的贡献。在这项研究中，作者无法确定NfL水平的增加是否是由于神经系统疾病引起的。虽然血清NfL水平在最低迷你精神状态检查（MMSE）得分最低的五分之一中较高（75.5±67.5 pg / mL与54.9±34.6 pg / mL，p = 0.043通过Mann-Whitney U测试，这种关系在调整年龄和教育程度后并不显着。值得注意的是，AAH研究组是一个具有人群代表性的样本，其中神经系统疾病的数量可能很低。作者没有适当的评估来确定谁患有神经系统疾病，因为这些评估超出了研究的范围。因此，在这项研究中，不能排除神经系统疾病对血清NfL水平升高的可能贡献。此外，无法确定死亡率组中血清NfL升高的来源是来自中枢神经系统还是外围。据报道，周围神经病变患者的循环 NfL 水平升高，因此这个问题变得更加复杂。在未来的研究中，测量脑脊液和血液中的NfL水平将有助于解决这个问题。

          这项研究的优势是相对较长的随访期，并纳入了与先前研究具有不同种族背景和地理位置的中晚期群体。然而，这项研究仍有局限性。首先，由于参与者主要是生活在受限地理区域的中年晚期和老年非裔美国人，因此这些结果可能无法推广到其他人群。其次，本研究仅调查了一种生物标志物;未来的研究应纳入其他生物标志物的测量。

         总之，本研究发现，中老年人的血清NfL水平与死亡率之间存在正相关关系。这项研究结果支持，循环NfL水平可能是全因死亡率的广泛适用的生物标志物，并且对于测试干预措施寿命有效性的研究可能是有用的衡量标准。需要进一步的研究来了解这种关联的生物学机制。

 

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参考资料：

1.Kaeser SA,Lehallier B ,Thinggaard M,et al.A neuronal blood marker is associated with mortality in old age.Nat Aging. 2021; 1: 218-225

2.Rübsamen N, Maceski A, Leppert D, et al.Serum neurofilament light and tau as prognostic markers for all-cause mortality in the elderly general population-an analysis from the MEMO study.BMC Med. 2021; 19: 38

3.https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(22)00327-9/fulltext


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