141年前的今天是世界著名的德国微生物学家罗伯特·科霍在柏林宣布发现结核菌的日子。

1995年底，为了纪念结核病病原菌的发现，也为了提醒公众加深对结核病的认识，世界卫生组织（WHO）将每年3月24日作为“世界防治结核病日（World Tuberculosis Day）”。
 

专家解读
 

结核病是一种古老的疾病，曾经的“白色瘟疫”，现在，虽然有了有效的疫苗和治疗药物，但结核菌仍然不甘退出历史舞台，它以不同的面目出现，仍然威胁着人类的健康，仍然是全球以及我国最重大公共卫生挑战。

目前，全球每年新出现的结核病人为800万～1000万，死亡130万。也就是说，每1秒就会新出现一名结核病人，每15秒死亡一位结核病人。我国结核病疫情也非常严重。我国每年新出现结核病人150万，死亡13万，结核病发病人数居全球第三位。更为严峻的是，近年来耐药结核病疫情问题日渐突出。我国耐多药结核病人数已经居全球第二位，每年新发病人约为12万人。

  结核病从哪儿来？ 

结核病的病原菌——结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis），主要是人型和牛型。

曾经一度生物学家们认为他们已经找到了结核病的来源——牛分枝杆菌。牛分枝杆菌能感染的物种有很多，包括牛、鹿、山羊、猫狗、猪、老鼠、鸡，还有人类。生物学家推断，我们的祖先就是因为驯养牛而感染了牛分枝杆菌，也就是说，结核分枝杆菌可能是由牛分枝杆菌变异而来的。

然而，随着遗传学的进步，带动了古病理学的研究，在古代疾病的研究方面出现了一种新的方式，即通过比较古代DNA 和现代DNA 来重筑结核病原体的进化之路。

2002 年，巴黎巴斯德研究所的一项研究得出结论：结核分枝杆菌的起源比牛结核菌早，或者说，结核分枝杆菌在人类驯化牛之前就已经出现在人类身上了。此后，研究人员分析了共计259株结核分枝杆菌的整个基因组，最终得出结果：结核分枝杆菌最早出现在大约7万年前。而人类驯养原牛在大约8000年前。

现在，考古学界普遍认为结核病起源于非洲早期的直立人，并随着智人向世界各地迁徙而变异出不同的亚种。随着结核分枝杆菌与人类共同进化，大约6.7万年前，结核分枝杆菌新的谱系开始出现。时至今日，已发现共计7 种谱系的分枝杆菌，每一种都在特定的地理位置活跃。其中最古老的谱系5 和谱系6表明人类结核病很可能起源于非洲东部或西部。而且，这些微生物的数量在人类开启农耕时代后才开始激增，同时激增的原因不是因为牛把它们传给了人类，而是由于农业使人口规模和密度的大幅增加。

 

预防全球结核病进展的主要措施包括早期诊断、有效治疗耐药结核病以及寻找比现有卡介苗更先进、更具保护性的疫苗。

 

 结核病的诊断方法

 目前使用的诊断方法，如痰涂片显微镜检查、微生物培养、胸部X线检查和皮内纯化蛋白衍生物（PPD）试验或结核菌素试验，没有像预期的那样成功，未能显著降低结核病的发病率。

1，痰涂片显微镜检查在肺结核患者中，疾病发作时最常见的症状是非排痰性咳嗽。随着感染的进展，肺组织的炎症和坏死增加才会诱发痰液的产生。因此，痰涂片显微镜检查是诊断和控制结核病的首xuan方法。检测痰液杆菌的主要方法是Ziehl-Neelsen（ZN）染色技术，这是一种经济实惠的方法。痰涂片显微镜检查的主要缺点是，尽管它简单且成本低，但它在 30% 至 50% 的结核分枝杆菌感染者中提供假阴性结果，部分原因是需要至少 5000 杆菌/mL 的痰。

2，微生物培养

微生物培养通常用于疑似肺部病例和痰涂片显微镜检查阴性病例，其优点是可以检测和分离分枝杆菌，鉴定物种或分离的复合物，并确定微生物对结核病化疗药物的敏感性。尽管它很重要，但结核分枝杆菌的培养非常耗时，并且测试并不总是呈现100%阳性。

除痰液外，胃抽吸液、支气管肺泡灌洗液、经支气管活检、尿液、血液和液体以及胸腔和腹膜积液均可提交涂片显微镜检查和分枝杆菌培养。

3，胸部 X 线检查该方法基于特征性影像学混浊的存在，可用于诊断原发性肺结核（更均匀的混浊和区域淋巴结体积增加）和继发性肺结核（异质性混浊、空洞和结节）。然而，放射学分析不是检测结核病患者的特异性检查，因为类似于结核分枝杆菌引起的肺部病变可能发生在其他疾病中。在实践中，胸部 X 线检查和痰液检查适用于疑似肺结核患者。持此之外，还有分辨率更高的CT和敏感性更高的正电子发射型计算机断层显像(position-emission tomography, PET)。计算机断层显像更常用于免疫功能低下的患者，主要是HIV感染者。

4，皮内纯化蛋白衍生物（PPD）试验（结合菌素试验）
PPD试验长期以来一直被用作结核病诊断的辅助方法，也被用作诊断结核病的筛查方法。虽然PPD检测可以检测结核分枝杆菌感染，包括潜伏感染，但不足以诊断结核病。

该方法最初由Robert Koch于1890年开发，以前称为“结核菌素”，该方法基于在皮内接种PPD后皮肤中发生的细胞反应（炎症细胞的积累），尽管PPD检测很重要，但它并不具有100%的敏感性（检测呈阳性的患病个体的百分比）或特异性（检测呈阴性的健康个体的百分比）。特异性低是因为PPD含有不同种类的分枝杆菌中广泛共享的各种抗原，例如环境分枝杆菌，牛分枝杆菌等。各种研究表明，PPD不能安全地区分接种卡介苗的个体与暴露于环境分枝杆菌或感染结核分枝杆菌的个体。尽管存在这些限制，PPD检测仍在使用，这一事实表明迫切需要更具体的结核病诊断检测。 


耐药结核病

 自1945年，特xiao药“链霉素”的问世使肺结核不再是不治之症。此后，异烟肼、利福平、yi胺丁醇等药物相继合成，更令全球肺结核患者的人数大幅减少，人类在与结核病抗争史上取得了里程碑式的胜利。但耐药结核病一直是一个令人担忧的问题。世界卫生组织报告称，2020年仅有150329例耐多药或利福平耐药结核病患者接受了治疗，占估计负担的三分之一，这凸显了耐药结核病的诊断或治疗能力差距，这一差距是以耐药菌株的持续传播为代价的。

随着寻找更易获得的耐药结核病金标准的工作继续进行，结核病的任何常规病情检查现在都应包括利福平耐药性的分子检测，如果检测到利福平耐药，则进行附加检测以进一步耐药。来自18个国家的10项研究中，40.6%的患者在接触二线注射剂后出现持续性听力损失。最近已经探索了各种治疗方案，朝着更短、无注射和希望更安全的方案发展。开发治疗方案以宿主为导向，目的是降低结核病后肺部疾病、死亡率并改善长期功能性结局。2019年，来自南非的证据显示，9-12个月全口服含“贝达喹lin”的方案具有优势，但迫切需要生物标志物来确定最佳治疗持续时间。

目前，对于高度耐药的菌株，较短的方案也得到了证实。然而，耐多药/利福平耐药结核病的最佳预防性治疗尚未获得广泛共识。 


结核病的预防

1922年，卡介苗作为“预防”结核病的疫苗首次对新生儿接种。

卡介苗是一种减毒的活性牛型结核杆菌疫苗，接种后可使儿童产生对抗结核病的抗体。目前，卡介苗是世界上多数国家计划免疫必须接种的疫苗之一，卡介苗接种的主要对象是“新生婴幼儿”，接种后可预防儿童发生结核病，特别是能防止一些严重类型的结核病，如结核性脑膜炎。

但是随着计划免疫的开展，发现卡介苗的免疫力并不稳定。卡介苗效率低的主要原因可能与以下因素有关：1）暴露于环境分枝杆菌;2）目标人群或疫苗株的遗传变异;3）接种疫苗的个体之间的营养差异;4）合并感染。因此更有效更稳定的结核病预防疫苗的研制成为疫苗预防研究当中的热点。但在新疫苗研制成功并投入临床使用之前，卡介苗预防仍然是我国结核病预防最重要、最有效的防控措施。

DNA疫苗可诱导全面的免疫反应，特别是特异性细胞毒性T淋巴细胞识别、杀伤、破坏被感染的细胞及清除细胞内的病原体，对清除寄生于巨噬细胞内的结核分枝杆菌有重要意义，因此DNA疫苗成为预防和治疗结核病的新热点。但目前进入临床试验的DNA疫苗尚不多见，其研究多处于动物实验阶段。比如结核三价DNA疫苗（包括Ag85B、MPB46及MPT83三种抗原基因）在奶牛体内能同时诱导细胞免疫应答和体液免疫应答，对于增强疫苗对抗结核病的抗性有一定的作用。


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参考文献：

1,何媛媛，结核病从哪儿来，大自然探索，2022年3期。https://www.fx361.com/page/2022/0720/10581734.shtml

2,Teixeira HC, Abramo C, Munk ME. Immunological diagnosis of tuberculosis: problems and strategies for success. J Bras Pneumol. 2007 May-Jun;33(3):323-34. 

3,Günther G, Ruswa N, Keller PM. Drug-resistant tuberculosis: advances in diagnosis and management. Curr Opin Pulm Med. 2022 May 1;28(3):211-217.

4,https://www.fx361.com/page/2014/0820/1573179.shtml.

 

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