4月11日是"世界帕金森病日World Parkinson's Disease Day"。
 

两种最常见的神经退行性疾病，一种是阿尔茨海默病，另一种就是帕金森病。

1.痴呆是阿尔茨海默病的主要症状，包括伴有功能障碍的记忆障碍。

2.帕金森病的特征是运动症状，如运动迟缓/运动不能、静止性震颤、强直和姿势异常，以及非运动症状，如痴呆、低沉、抑郁和情绪改变，功能减退、记忆力减退、疼痛和睡眠障碍等。

在大多数情况下，非运动症状是轻微的，严重程度随病程而增加。认知能力下降和幻觉是晚期帕金森病住院的常见原因。

  从1990年到2015年，帕金森病患者人数翻了一番，达到600多万。预计到2040年，这一数字将再次翻一番，达到1200万以上。事实上我们正经历一场帕金森的“大流行”，虽然帕金森大流行不具有传染性，但它表现出大流行的许多特征。大流行蔓延到大片地理区域，帕金森病在世界每个主要地区都在增加。大流行病也倾向于迁移，帕金森病的负担虽然各地都在增加，但似乎正在随着老龄化和工业化的变化而发生变化。一项研究得出结论，在人口变化的驱动下，负担将从西方转移到东方，尤其是中国。与其他大流行一样，帕金森大流行正在经历指数级增长。

 

年龄是患帕金森病的最重要危险因素，帕金森病的发病率随年龄增长而增加，并在65岁左右急剧上升。世界人口老龄化加剧，预计到2040年，全球帕金森病患者人数将超过12万。重要的是，帕金森病不仅影响老年人，许多50岁以下的人患上这种疾病。

越来越多的证据表明，生理性别是帕金森病发展和表型表达的重要因素。男性患PD的风险是女性的两倍，但女性的死亡率更高，疾病进展更快。

除此之外，环境因素和遗传缺陷也会导致DA神经元退化。疾病风险也具有很强的遗传成分，目前已确定90多个遗传风险位点。值得一提的是，有机化学品和杀虫剂，如1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）和鱼藤酮，除了直接伤害DA神经元外，还会对中枢神经系统（CNS）的这一特定部分造成长期损害，影响DNA甲基化并促进对脑实质的进一步炎症反应。

 

 

帕金森氏症是一种多系统α-突触核蛋白病，导致中脑多巴胺能神经元（DA）死亡。神经科学家从神经退行性疾病的一般领域（主要是阿尔茨海默氏症）的研究收集数据后发现，大脑退化与持续炎症之间存在关联。

 神经炎症是由大脑中不同细胞类型之间的串扰引起的。神经元，星形胶质细胞，小胶质细胞或内皮细胞易受α-突触核蛋白聚集体（即吞噬作用，内吞作用，Toll样受体（TLR）刺激等）的影响，这可能导致其稳态功能受损（神经营养因子-NFs-分泌减少，谷氨酸摄取受损等）和促炎细胞因子（如IL6，IL1β，TNFα，IFNγ等），趋化因子（CCL2，CXCL1等）和受体表达增加（用于促炎细胞因子和 趋化因子，小胶质细胞中的MHCI，内皮中的粘附分子等）。此外，外周免疫细胞（如CD4 T细胞）被募集到脑实质。这些免疫调节介质和/或缺乏有效的消退机制进一步增加了促炎环境。

 毫无疑问，促炎免疫介导的机制对疾病的致病性和进展至关重要。Biorbyt供应细胞因子、趋化因子等各种科研用抗体、蛋白等试剂，助力科学研究！

 

 

虽然目前在理解发病机制和流行病学方面的这些进展令人印象深刻，帕金森病的原因仍然是个谜，目前还没有发现治愈或预防性治疗的方法。现有的疗法只能治疗疾病的症状，而不会停止或减缓神经退行性过程。因此，早期诊断和发现新靶点和新疗法至关重要。

在过去的十年中，科学界一直在努力寻找合适的生物标志物。不幸的是，帕金森是一种复杂的综合征，具有不同的临床亚型，并且病程差异很大，需要多种生物标志物，包括临床、遗传、生化和影像学。
 

研究发现，与炎症相关的LRRK2、S100B和NURR1等基因的多态性会增加PD的风险。因此，这可以转化为预后或/和诊断PD的生物标志物，测量其炎症蛋白在CSF中的表达水平。
 

泛素C端水解酶-L1（UCH-L1）是一种去泛素化酶，主要通过去除神经元中表达的过量、氧化或错误折叠的蛋白质，有助于调节其他脑蛋白的代谢。因此，UCH-L1阻止细胞内路易体的聚集，而其损伤或功能障碍导致a-突触核蛋白的降解减少。在其基因中发现的多态性（S18Y）与预防散发性帕金森病有关，具有特异性的抗氧化保护功能。具体来说，PD患者的脑脊液UCH-L1水平最低，这一结果可以作为PD的诊断标志物。为了加强生物标志物的特异性，还可以测量脑脊液 a-突触核蛋白水平，因为这两种蛋白质之间存在高度正相关。

β-葡萄糖脑苷脂酶（GCase）是一种溶酶体水解酶，在α-突触核蛋白降解中起主要作用。GCase功能丧失突变导致一种罕见的常染色体隐性溶酶体贮积症，称为“戈谢病（GD）”，GCase的功能缺失会影响溶酶体蛋白降解，增加神经元中的a-突触核蛋白水平，并通过聚集依赖性机制导致神经毒性。研究表明，联合测定寡聚a-突触核蛋白/总a-突触核蛋白和β-葡萄糖脑苷脂酶活性可以提高PD诊断的准确性，并进一步强调需要多种不同的生物标志物才能成功早期发现PD患者。

另一种已被证明在检测神经炎症方面很重要，并对帕金森病具有诊断价值的分子生物标志物是CCL28（粘膜相关的上皮趋化因子）。CCL28是一种趋化因子，在黏膜组织中形成型表达，在小肠、肾脏和脑中适度表达：在神经元中表达。它似乎弥合了先天性和适应性免疫反应;C端具有抗菌活性，N末端介导淋巴细胞迁移。在最近的一项研究中，与对照组相比，CCL28是唯yi在PD患者中上调的生物标志物。

纤溶酶原激活剂（PAs）是一类蛋白水解酶，以其抗凝血特性而闻名，最近已被研究作为帕金森病可能的炎症生物标志物。PA包括组织和尿激酶PA（tPA和uPA）以及内源性抑制剂PA抑制剂-1（PAI-1）。Pas 似乎在轴突再生中起着关键作用。它们还调节细胞外基质（ECM）重塑、纤维蛋白溶解、神经元细胞迁移和神经元可塑性。更重要的是，神经元释放的PA是小胶质细胞诱导促炎细胞因子产生所必需的。然后，小胶质细胞也可以分泌自己的Pas。因此，纤溶酶原激活剂表达可作为CNS炎症的新型可靠生物标志物。

线粒体功能障碍已被证明可诱发神经炎症和神经变性，反之亦然。FGF21（成纤维细胞生长因子21）除了参与过多的代谢途径外，最近还与神经元线粒体过程功能失调有关。当线粒体动力学受损时，神经元会激活多分支应激反应，最终释放FGF21。在tau病和朊病毒病小鼠模型的大脑中也检测到神经元衍生的FGF21的诱导。因此，FGF21被赋予了丝裂因子的作用，并被提议作为脑线粒体功能障碍的候选标志物。

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参考资料：1.Dorsey ER, Sherer T, Okun MS, Bloem BR. The Emerging Evidence of the Parkinson Pandemic. J Parkinsons Dis. 2018;8(s1):S3-S8.2.Pajares M, I Rojo A, Manda G, Boscá L, Cuadrado A. Inflammation in Parkinson's Disease: Mechanisms and Therapeutic Implications. Cells. 2020 Jul 14;9(7):1687. 3.Marogianni C, Sokratous M, Dardiotis E, Hadjigeorgiou GM, Bogdanos D, Xiromerisiou G. Neurodegeneration and Inflammation-An Interesting Interplay in Parkinson's Disease. Int J Mol Sci. 2020 Nov 10;21(22):8421.