三重信号·一个靶点：IL-6如何成为炎症与癌症的"wan能钥匙"？

作为免疫系统的核心信使，IL-6拥有“三重面孔”，通过不同信号通路发挥截然不同的作用：

• 经典信号： 与靶细胞表面的 膜结合型IL-6受体 (mIL-6R) 结合，激活肝细胞合成抗菌蛋白，促进组织再生。

• 反式信号： 与血液中的 可溶性IL-6受体 (sIL-6R) 结合，形成复合物后激活几乎全身细胞，点燃慢性炎症，助推癌症转移。

• 簇信号： 通过特定细胞（如树突状细胞）表面的 mIL-6R，“策反”邻近的T细胞（如诱导致病性Th17细胞），攻击自身组织。

  一句话总结：是敌是友，全看它激活哪条路！

关键两步激活机制：

1. 第一步：结合受体。 IL-6与IL-6受体（膜结合型mIL-6R或可溶性sIL-6R）结合。

2. 第二步：招募gp130。 单独的IL-6或单独的(s)IL-6R对gp130几乎没有亲和力。但IL-6/(s)IL-6R复合物能高亲和力地结合gp130，触发信号级联反应。这一步至关重要，因为(s)IL-6R本身没有激活信号的能力。

统一的下游通路：

无论信号复合物在细胞外如何形成（涉及mIL-6R还是sIL-6R），一旦两个gp130分子二聚化，就会激活相同的细胞内信号通路：

• JAK/STAT通路

• MAPK通路
  

• PI3K通路

• YAP通路
  

这些通路共同调控着参与细胞凋亡、分化、增殖和存活等关键过程的靶基因。

划重点：无论哪条路，最终都汇聚于gp130二聚化——这恰是药物设计的黄金靶点！

经典信号通路 (图1 - 左)：

关键限制： 只有表达mIL-6R的细胞才能响应。这类细胞包括多种免疫细胞（单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B细胞、T细胞）以及肝细胞、破骨细胞等。

主要功能：介导IL-6的再生与抗炎作用，最典型的是驱动肝脏的急性期反应。

反式信号通路 (图1 - 中)：

关键优势： 使用 sIL-6R 来形成受体复合物， 这意味着 IL-6 反式信号传导可以比 IL-6 经典信号传导激活更多的细胞类型。

主要功能： 主要负责IL-6的促炎、致病特性，与慢性炎症性疾病、自身免疫病和癌症进展密切相关。也有报道参与某些情况下的肝脏再生。

科研冷知识：sIL-6R 通过选择性剪接产生，或通过膜结合的 IL-6R40 的蛋白水解产生。IL-6R 蛋白水解如同一种“分子开关”，它不仅诱导 IL-6 反式信号传导，而且还下调细胞表面 IL-6R 的量，从而限制 IL-6 经典信号传导。开启炎症之门！

簇信号通路 (图1 - 右)：

关键特征： 需要细胞间的紧密接触（“簇”）。

已知功能： 主要参与诱导致病性Th17细胞的分化，与多发性硬化症等自身免疫病相关。在其他疾病中的作用尚在研究中。