【Cancer Cell】一项颠覆性发现：揭示「抑制肿瘤免疫」的“新型B细胞亚群”及其机制

T细胞和B细胞是我们身体免疫系统的核心作战部队。通常，它们驻扎在全身的免疫器官如淋巴结、扁桃体里待命。

当身体的某个部位出现像“肿瘤”这样的长期问题时，免疫系统发现常规的远程调度效率太低。于是，它在肿瘤内部或旁边，尝试新建一个 “前线作战基地”。

这个临时的新建基地，就是 三级淋巴结构（TLS）。它能就地招募、训练和激活免疫细胞，直接在肿瘤家门口发起高效攻击。

临床上也观察到：肿瘤内若存在成熟的三级淋巴结构，患者对免疫检查点抑制剂（ICB）等治疗通常反应更好、预后更佳。

然而，一个核心的临床谜题随之而来：

为什么许多肿瘤，尤其是对免疫治疗无应答的肿瘤，会缺乏TLS？

是否存在某种细胞或分子机制，主动抑制了TLS的形成或破坏其稳态，从而营造了一个 “免疫抑制” 的微环境？

2026年1月8日，发表在《Cancer Cell》上，一项重磅研究《B细胞破坏三级淋巴结构形成并抑制抗肿瘤免疫》解开了谜底。该研究首次发现：

在膀胱癌及其他多种实体瘤中，一类特殊的B细胞亚群——IGLL5⁺ B细胞——通过破坏三级淋巴结构（TLS）的形成，从而抑制“抗肿瘤免疫应答”并导致免疫治疗无效。

让我们一起来看看这项研究是如何步步深入，最终取得这项重磅发现的！

研究的核心发现

一、发现IGLL5⁺ B细胞

研究首先运用 单细胞RNA测序（scRNA-seq） 和 空间转录组学（ST-seq） 这两项尖端技术，对肿瘤微环境进行全景式扫描。

研究者发现：在TLS缺失的肿瘤样本中，存在一个特征独特的“B细胞亚群”。该亚群显著高表达 IGLL5（免疫球蛋白λ样多肽5）基因，因此被定义为 IGLL5⁺ B细胞。空间定位显示，它们恰好富集于TLS缺失的区域。

二、 IGLL5⁺ B细胞功能的体内外验证

为明确IGLL5⁺ B细胞在TLS形成和免疫应答中的因果作用，研究构建了条件性过表达人源IGLL5的基因工程小鼠模型及人源化免疫系统重建小鼠模型。

• 在自发性膀胱癌模型中，与野生型小鼠相比，IGLL5过表达小鼠肿瘤内TLS形成显著受损，并且对PD-1抗体等免疫检查点抑制剂治疗反应低下。
• 在已建立TLS的人源化肿瘤模型中，过继转移IGLL5⁺ B细胞可导致既存TLS的结构破坏和功能丧失，而转移对照B细胞则无此效应。

这些结果在功能层面证实：IGLL5⁺ B细胞不仅与TLS缺失相关，而且主动破坏TLS稳态并导致免疫治疗抵抗。

三、 核心分子机制解析

核心分子机制解析，是这个研究最精彩的部分。

空间转录组数据表明，IGLL5⁺ B细胞与高内皮静脉（HEV）在空间上紧密相邻。高内皮静脉（HEV）是TLS的核心支撑结构。

通过蛋白质组学筛选（Pull-down结合质谱分析）和生物物理实验（生物层干涉技术BLI、等温滴定量热法ITC），研究鉴定出：IGLL5⁺ B细胞表面的 IGLL5蛋白 能与HEV细胞表面的 淋巴毒素β受体（LTβR） 发生高亲和力、特异性结合。

LTβR的经典功能是与其激活型配体（如LTα1β2）结合，启动非经典NF-κB信号通路（依赖于NIK介导的p100加工生成p52），以维持HEV的功能表型。

本研究发现，IGLL5作为一种抑制性配体，与LTβR结合后诱导了不同的受体构象，从而阻断了该信号通路，导致关键信号分子NIK降解。

信号抑制的后果是HEV发生病理性改变：管腔异常扩张，表达淋巴细胞趋化因子（如CCL19、CXCL13）和粘附分子（如MAdCAM-1）的能力下降，最终丧失招募和聚集淋巴细胞的能力，致使TLS无法形成或维持。

至此，研究勾勒出清晰的分子病理通路：

IGLL5⁺ B细胞 → （通过IGLL5）→ 结合HEV上的LTβR → 抑制NIK/p100/p52非经典NF-κB通路 → HEV结构及功能损伤 → 淋巴细胞募集受阻 → TLS解体 → 效应CD8⁺ T细胞活化不足 → 免疫治疗失效。

四、 临床相关性及转化潜力

这一机制的临床意义在多个独立队列中得到验证。在膀胱癌、肾细胞癌、非小细胞肺癌、肝癌及胰腺癌患者中，肿瘤内IGLL5⁺ B细胞的浸润水平与TLS缺失、免疫检查点抑制剂治疗无响应以及患者的不良预后均呈显著正相关，提示该机制具有“跨癌种的普遍性”。

最重要的转化医学发现是：

在患者来源异种移植（PDX）模型中，使用IGLL5中和抗体进行治疗，可以有效保护HEV功能、促进TLS新生、增强肿瘤内效应CD8⁺ T细胞的浸润与活化。

联合应用抗IGLL5抗体与抗PD-1抗体，产生了显著的协同抗肿瘤效应，为克服当前免疫治疗耐药提供了新的极具潜力的联合策略。

研究中使用的关键工具

每一个颠覆性发现的背后，都离不开可靠、特异的研究工具支撑。在本研究中，两款关键的Biorbyt抗体为研究人员精确锁定并解析IGLL5⁺ B细胞这一独特亚群提供了不可或缺的技术支持。

一、IGLL5 Antibody (FITC)

SKU: orb28683

Biorbyt 的 兔抗人IGLL5-FITC偶联抗体（货号 orb28683）在本研究中主要用于 流式细胞术分析 和 荧光激活细胞分选。

该抗体可对来自 新鲜人体膀胱癌组织或外周血分离的细胞悬液 中的 IGLL5⁺ B 细胞 进行 特异性标记、活细胞分选与定量分析。通过该抗体分选获得的高纯度 IGLL5⁺ B 细胞，为后续的单细胞测序、体外功能实验及过继转移治疗等关键研究提供了必需的细胞来源，同时也为评估该细胞亚群在肿瘤样本中的比例及其临床意义奠定了基础。

K）对膀胱癌组织中IGLL5 B细胞进行流式细胞术分析，对免疫检查点抑制剂（ICB）有反应或无反应;（来源于文献）

IGLL5-FITC抗体的产品信息：

二、IGLL5 Antibody (C-term)

SKU: orb1933131

Biorbyt 的 兔抗人 IGLL5 多克隆抗体（货号 orb165488，现已变更为货号orb1933131）在本研究中主要用于 多重免疫荧光（mIF）和免疫荧光（IF）检测。该抗体可对 人体膀胱癌及多种泛癌（如肾癌、肺癌等）的石蜡包埋组织切片 以及 体外培养细胞 中的 IGLL5⁺ B 细胞 进行 特异性原位识别与空间定位。

通过该抗体，研究团队在组织层面直观验证了 IGLL5⁺ B 细胞在 TLS 缺失肿瘤中的显著富集，并明确了其与患者不良预后及免疫治疗无响应之间的临床相关性，为后续机制与转化研究提供了关键的形态学与病理学依据。

（L和M）代表性mIF图像及每个标记基因B细胞亚群的定量（来源于文献）

IGLL5抗体的产品信息：

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