【Biorbyt文献】脂质纳米颗粒——mRNA分子递送的先进载体

脂质纳米颗粒代表了一类革命性的药物递送系统，旨在精确、高效地运输治疗有效载荷。脂质纳米颗粒是用于包装、保护和释放细胞内mRNA分子的最*先进载体，两种COVID-19 LNP-LNP疫苗制剂在2020.20-24 LNPS中获得FDA批准的成功证明了这一点。本期推荐的文献，主要是研究在心力衰竭的mRNA疗法中，在心肌内给药时，融合螺旋肽在通过脂质纳米粒介导的mRNA递送的影响。

心肌衰竭的mRNA疗法

心力衰竭是发病率和死亡率的主要全球性原因，主要是由于急性或慢性缺血引起的心肌细胞（即心肌细胞）的广泛损失。成年哺乳动物心脏在心肌梗死后的有限再生能力使这种损失不可逆转，最终导致泵功能障碍和心脏衰竭。医疗和器械的治疗可以缓解症状，因此急需能够诱导心脏修复和促进心肌细胞再生以挽救缺血性心肌的有效输送系统。

对于离体心肌细胞研究，原代心肌细胞难以分离且寿命短，许多技术已被用于获得可靠的人心肌细胞来源，包括骨髓来源、胚胎干细胞（ESC）和诱导多能干细胞（iPSCs）。其中，iPSC来源的心肌细胞（SMC-CM）是心脏修复研究最有希望的细胞来源。因为它们可以无限增殖并分化为心肌细胞系，如平滑肌细胞、内皮细胞和心脏祖细胞。已有研究报告称，在成年小鼠中，特定蛋白如YAP、VEGF或血管生成素-1（Ang1）的心脏表达可以增强心肌细胞的存活或增殖，MI 后刺激血管生成并改善心功能。然而，这些蛋白的持续表达可能导致心脏修复失控。

为了解决这一问题，可使用mRNA（mRNA）疗法，因为它们由于自然降解而具有暂时活性，提供对蛋白表达的时间控制以刺激再生，同时避免失控的长期生长。事实上，mRNA疗法已经被证明可用于在体外和活体诱导心肌梗死后的血管再生。然而，在体内向心肌细胞递送这些高电荷、免疫原性和膜不可渗透的mRNA分子的相关治疗剂量仍然是一个主要挑战。

脂质纳米颗粒——mRNA分子递送的最*先进载体

目前，有几种生物材料的设计和改进表明了mRNA的安全递送前景，包括脂质、类脂质材料、聚合物和无机纳米制品。脂质纳米颗粒是用于包装、保护和释放细胞内mRNA分子的最*先进载体。脂质纳米颗粒通常由四种脂质组分组成：可电离脂质、胆固醇、辅助脂质和聚乙二醇脂质偶联物，它们可以变化以产生具有所需理化性质的不同制剂。

然而，LNPS在转染细胞中的功效受到其诱导内/溶酶体逃逸能力的限制，因为它们通过内吞作用进入细胞并经受内溶酶体传递。LNPS在细胞内释放mRNA的剂量中，通常不到5%的剂量能够到达细胞质。因此，通过LNPS与细胞膜的融合，增强细胞内体逃逸或省略细胞内体通路，可显著提高基于核糖核酸的治疗的临床疗效。

文献赏析

文章名称：

Fusogenic Coiled-Coil Peptides Enhance Lipid Nanoparticle-Mediated mRNA Delivery upon Intramyocardial Administration

文章作者：Ye Zeng, Mariona Estapé Senti, M. Clara I. Labonia, Panagiota Papadopoulou, Maike A. D. Brans, Inge Dokter, Marcel H. Fens, Alain van Mil,Joost P. G. Sluijter,Raymond M. Schiffelers,Pieter Vader, and Alexander Kros文章简介：

心力衰竭是一种严重疾病，由心肌细胞（CMs）广泛丢失所致，通常由心肌梗死（MI）引起。信使核糖核酸（mRNA）疗法是一种非常有前途的心脏再生治疗基因药物。迄今为止，脂质纳米粒（LNPS）是临床上先进的mRNA输送平台。然而，他们的递送效率受到了胞吞作用后内体截留的限制。

先前，本研究组已经证明了一对互补的螺旋肽（CPE4/CPK4）触发脂质体和细胞之间的有效融合，绕过内体截留并导致有效的药物递送。在本文章的研究中，研究人员用融合螺旋肽修饰了mRNA - LNPS，并证明了向难转染诱导的多能干细胞衍生的心肌细胞（iPSC - CM）的有效mRNA递送。作为这些融合性LNPS体内适用性的证明，通过心肌内注射局部给药导致mRNA递送和伴随蛋白表达显著增强。